Формування механізмів перехресної резистентності A. fumigatus за рахунок хімічної подібності азольних антимікотиків та фунгіцидів
DOI:
https://doi.org/10.32782/2077-6594/2023.3/04Ключові слова:
Aspergillus fumigatus, резистентність, фунгіциди, протигрибкові препарати, триазоли, імідазоли, мікробна резистентність, мультирезистентність, аспергільоз, хімічна подібність, антимікотична активність.Анотація
Мета – аналіз інформації про механізми резистентності A. Fumigatus та можливості формування перехресного механізму резистентності клінічних ізолятів та штамів, виділених з навколишнього середовища; вивчення хімічної подібності фармацевтичних протигрибкових препаратів та фунгіцидів через аналіз структури молекул з використанням методів молекулярного моделювання та класифікації за хімічними групами. Матеріали та методи. Аналіз наявних досліджень щодо механізмів резистентності A. fumigatus в міжнародній наукометричній базі PubMed. Досліджування на схожість хімічної структури сполук пестицидів (фунгіцидів), які належать до двох хімічних класів: 1,2,4-триазоли (4 типи) та імідазоли (2 типи), та фармпрепаратів 5 та 10 типів відповідно. Результати. Мутації, пов’язані з cyp51A, вважаються основним механізмом резистентності до триазолу. Все частіше повідомляють про реєстрацію клінічних ізолятів, нестійких до триазолу без мутацій в cyp51A, натомість з мутаціями в hmg1, hapE. Фармацевтичні препарати першої лінії лікування грибкових захворювань у людей мають високу структурну подібність до аналогічних фунгіцидів. Азольні гетероциклічні кільця у складі антимікотиків є ключовими для їхньої антимікробної активності, оскільки вони специфічно взаємодіють з даною групою збудників, порушуючи їхні біологічні процеси. Це робить азольні антимікотики важливими й ефективними лікарськими засобами для лікування грибкових інфекцій у людей, рослин і тварин. Висновки. У результаті експериментальних досліджень встановлено високу структурну і хімічну подібність азольних антимікотиків та фунгіцидів. Зроблено аргументоване припущення про те, що подальше зростання кількості резистентних, мультирезистентних та панрезистентних штамів буде сприяти зниженню терапевтичної ефективності азольних антимікотиків і посиленню вибіркового тиску на чутливі штами в сільському господарстві та медицині.
Посилання
Brown GD, Denning DW, Gow NA, Levitz SM, Netea MG, White TC. Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med; 2012;4:165rv13.
Lien MY, Chou CH, Lin CC, Bai LY, Chiu CF, Yeh SP, Ho MW. Epidemiology and risk factors for invasive fungal infections during induction chemotherapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia: a retrospective cohort study. PLoS One; 2018;13:e0197851.
Koehler P, Hamprecht A, Bader O, Bekeredjian-Ding I, Buchheidt D, Doelken G, Elias J, Haase G, Hahn-Ast C, Karthaus M, Kekule A, Keller P, Kiehl M, Krause SW, Kramer C, Neumann S, Rohde H, La Rosee P, Ruhnke M, Schafhausen P, Schalk E, Schulz K, Schwartz S, Silling G, Staib P, Ullmann A, Vergoulidou M, Weber T, Cornely OA, Vehreschild MJ. Epidemiology of invasive aspergillosis and azole resistance in patients with acute leukaemia: the SEPIA Study. Int J Antimicrob Agents; 2017; 49: 218–223.
Brissaud O, Guichoux J, Harambat J, Tandonnet O, Zaoutis T.. Invasive fungal disease in PICU: epidemiology and risk factors. Ann Intensive Care; 2012;2:6.
Maertens JA, Raad II, Marr KA, Patterson TF, Kontoyiannis DP, Cornely OA, Bow EJ, Rahav G, Neofytos D, Aoun M, Baddley JW, Giladi M, Heinz WJ, Herbrecht R, Hope W, Karthaus M, Lee D-G, Lortholary O, Morrison VA, Oren I, Selleslag D, Shoham S, Thompson GR, Lee M, Maher RM, Schmitt-Hoffmann A-H, Zeiher B, Ullmann AJ.. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet; 2016;387:760–769.
Paassen J, Russcher A, In ’t Veld-van Wingerden AW, Verweij PE, Kuijper EJ. Emerging aspergillosis by azole-resistant Aspergillus fumigatus at an intensive care unit in the Netherlands, 2010 to 2013. Euro Surveill; 2016;21(30):30300.
Patterson TF, Thompson GR, III, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, Morrison VA, Nguyen MH, Segal BH, Steinbach WJ, Stevens DA, Walsh TJ, Wingard JR, Young JA, Bennett JE. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis; 2016;63: e1–e60.
Kelly SL, Lamb DC, Kelly DE, Manning NJ, Loeffler J, Hebart H, Schumacher U, Einsele H. Resistance to fluconazole and cross-resistance to amphotericin B in Candida albicans from AIDS patients caused by defective sterol delta5,6-desaturation. FEBS Lett; 1997;400:80–82.
Parker JE, Warrilow AG, Price CL, Mullins JG, Kelly DE, Kelly SL.. Resistance to antifungals that target CYP51. J Chem Biol; 2014;7:143–161. 10. Ballard SA, Kelly SL, Ellis SW, Troke PF. Interaction of microsomal cytochrome P-450 isolated from Aspergillus fumigatus with fluconazole and itraconazole. J Med Vet Mycol; 1990;28:327–334.
Hargrove TY, Wawrzak Z, Lamb DC, Guengerich FP, Lepesheva GI. Structure-functional characterization of cytochrome P450 sterol 14alpha-demethylase (CYP51B) from Aspergillus fumigatus and molecular basis for the development of antifungal drugs. J Biol Chem; 2015;290:23916–23934.
Camps SM, van der Linden JW, Li Y, Kuijper EJ, van Dissel JT, Verweij PE, Melchers WJ. Rapid induction of multiple resistance mechanisms in Aspergillus fumigatus during azole therapy: a case study and review of the literature. Antimicrob Agents Chemother; 2012;56:10–16.
Hurst SF, Berkow EL, Stevenson KL, Litvintseva AP, Lockhart SR. Isolation of azole-resistant Aspergillus fumigatus from the environment in the south-eastern USA. J Antimicrob Chemother; 2017;72:2443–2446.
Van der Linden JW, Snelders E, Kampinga GA, Rijnders BJ, Mattsson E, Debets-Ossenkopp YJ, Kuijper EJ, Van Tiel FH, Melchers WJ, Verweij PE. Clinical implications of azole resistance in Aspergillus fumigatus, The Netherlands, 2007-2009. Emerg Infect Dis; 2011;17:1846–1854.
Wiederhold NP, Gil VG, Gutierrez F, Lindner JR, Albataineh MT, McCarthy DI, Sanders C, Fan H, Fothergill AW, Sutton DA. First detection of TR34 L98H and TR46 Y121F T289A Cyp51 mutations in Aspergillus fumigatus isolates in the United States. J Clin Microbiol; 2016;54:168–171.
Hoselton S, Samarasinghe A, Seydel J, et al. An inhalation model of airway allergic response to inhalation of environmental Aspergillus fumigatus conidia in sensitized BALB/c mice. Med Mycol. 2010;48(8):1056–1065.
Baltussen T, Zoll J, Verweij P, et al. Molecular mechanisms of conidial germination in Aspergillus spp. Microbiol Mol Biol Rev. 2020;84(1). DOI:10.1128/MMBR.00049-19
Rosowski E, Raffa N, Knox B, et al. Macrophages inhibit Aspergillus fumigatus germination and neutrophil-mediated fungal killing. PLoS Pathogens. 2018;14(8):e1007229.
Sephton-Clark P, Voelz K. Spore germination of pathogenic filamentous fungi. Adv Appl Microbiol. 2018;117–157. DOI:10.1016/bs.aambs.2017.10.002
Kwon-Chung KJ, Sugui JA, Heitman J. Aspergillus fumigatus – what makes the species a ubiquitous human fungal pathogen? PLOS Pathogens. 2013;9(12):e1003743
Lamarre C, Sokol S, Debeaupuis J, et al. Transcriptomic analysis of the exit from dormancy of Aspergillus fumigatus conidia. BMC Genomics. 2008;9(1). DOI:10.1186/1471-2164-9-417
Wang F, Sethiya P, Hu X, et al. Transcription in fungal conidia before dormancy produces phenotypically variable conidia that maximize survival in different environments. Nat Microbiol. 2021;6(8):1066–1081.
Warrilow AGS, Melo N, Martel CM, Parker JE, Nes WD, Kelly SL, Kelly DE. Expression, purification, and characterization of Aspergillus fumigatus sterol 14-α demethylase (CYP51) isoenzymes A and B. Antimicrob Agents Chemother; 2010;54: 4225–4234.
Kelly SL, Arnoldi A, Kelly DE. Molecular genetic analysis of azole antifungal mode of action. Biochem Soc Trans; 1993;21:1034–1038.
Kelly SL, Lamb DC, Corran AJ, Baldwin BC, Kelly DE. Mode of action and resistance to azole antifungals associated with the formation of 14α-methylergosta-8,24(28)-dien-3β,6α-diol. Biochem Biophys Res Commun; 1995;207:910–915.
Vanden Bossche H, Marichal P, Le Jeune L, Coene MC, Gorrens J, Cools W. Effects of itraconazole on cytochrome P-450-dependent sterol 14α-demethylation and reduction of 3-ketosteroids in Cryptococcus neoformans. Antimicrob Agents Chemother; 1993;37:2101–2105.
Marichal P, Vanden Bossche H. Mechanisms of resistance to azole antifungals. Acta Biochim Pol; 1995;42:509–516.
Lestrade PPA, Meis JF, Melchers WJG, Verweij PE. Triazole resistance in Aspergillus fumigatus: recent insights and challenges for patient management. Clin Microbiol Infect; 2019;25:799–806.
Rybak JM, Fortwendel JR, Rogers PD. Emerging threat of triazole-resistant Aspergillus fumigatus. J Antimicrob Chemother; 2019;74:835–842.
Chowdhary A, Kathuria S, Xu J, and Meis JF. Emergence of azole-resistant Aspergillus fumigatus strains due to agricultural azole use creates an increasing threat to human health. PLoS Pathog; 2013; 9:e1003633.
Steinmann J, Hamprecht A, Vehreschild MJ, Cornely OA, Buchheidt D, Spiess B, Koldehoff M, Buer J, Meis JF, and Rath PM. Emergence of azole-resistant invasive aspergillosis in HSCT recipients in Germany. J Antimicrob Chemother; 2015; 70:1522–1526.
Pelaez T, Monteiro MC, Garcia-Rubio R, Bouza E, Gomez-Lopez A, and Mellado E. First detection of Aspergillus fumigatus azole-resistant strain due to Cyp51A TR46/Y121F/T289A in an azole-naive patient in Spain. New Microbes New Infect; 2015; 6:33–34.
Astvad KM, Jensen RH, Hassan TM, Mathiasen EG, Thomsen GM, Pedersen UG, Christensen M, Hilberg O, and Arendrup MC. First detection of TR46/Y121F/T289A and TR34/L98H alterations in Aspergillus fumigatus isolates from azole-naive patients in Denmark despite negative findings in the environment. Antimicrob Agents Chemother; 2014; 58:5096–5101.
Linden JW, Camps SM, Kampinga GA, Arends JP, Debets-Ossenkopp YJ, Haas PJ, Rijnders BJ, Kuijper EJ, van Tiel FH, Varga J, Karawajczyk A, Zoll J, Melchers WJ, and Verweij PE. Aspergillosis due to voriconazole highly resistant Aspergillus fumigatus and recovery of genetically related resistant isolates from domiciles. Clin Infect Dis; 2013; 57:513–520.
Verweij PE, Chowdhary A, Melchers WJ, and Meis JF. Azole resistance in Aspergillus fumigatus: can we retain the clinical use of mold-active antifungal azoles? Clin Infect Dis; 2016; 62:362–368.
Meis JF, Chowdhary A, Rhodes JL, Fisher MC, and Verweij PE. Clinical implications of globally emerging azole resistance in Aspergillus fumigatus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci; 2016; 371:20150460.
Linden JWM, Camps SMT, Kampinga GA, Arends JPA, Debets-Ossenkopp YJ, Haas PJA, Rijnders BJA, Kuijper EJ, van Tiel FH, Varga J, Karawajczyk A, Zoll J, Melchers WJG, Verweij PE. Aspergillosis due to voriconazole highly resistant Aspergillus fumigatus and recovery of genetically related resistant isolates from domiciles. Clin Infect Dis; 2013; 57:513–520.
Nywening AV, Rybak JM, Rogers PD, Fortwendel JR.. Mechanisms of triazole resistance in Aspergillus fumigatus. Environ Microbiol; 2020; 22:4934–4952.
Hagiwara D, Arai T, Takahashi H, Kusuya Y, Watanabe A, Kamei K. Non-cyp51A azole-resistant Aspergillus fumigatus isolates with mutation in HMG-CoA reductase. Emerg Infect Dis; 2018; 24:1889–1897.
Rybak JM, Ge W, Wiederhold NP, Parker JE, Kelly SL, Rogers PD, Fortwendel JR. Mutations in hmg1, challenging the paradigm of clinical triazole resistance in Aspergillus fumigatus. mBio; 2019;10:e00437-19.
Resendiz-Sharpe A, Hokken MWJ, Mercier T, Merckx R, Verhagen K, Dewitte L, Melchers WJG, Verweij PE, Maertens J, Lagrou K.. Hmg1 gene mutation prevalence in triazole-resistant Aspergillus fumigatus clinical isolates. J Fungi (Basel); 2020;6:227.
Gonzalez-Jimenez I, Lucio J, Roldan A, Alcazar-Fuoli L, Mellado E. Are point mutations in HMG-CoA reductases (Hmg1 and Hmg2) a step towards azole resistance in Aspergillus fumigatus? Molecules; 2021;26:5975.
Rajendran R, Mowat E, McCulloch E, Lappin DF, Jones B, Lang S, Majithiya JB, Warn P, Williams C, Ramage G. Azole resistance of Aspergillus fumigatus biofilms is partly associated with efflux pump activity. Antimicrob Agents Chemother; 2011;55:2092–2097.
Fraczek MG, Bromley M, Buied A, Moore CB, Rajendran R, Rautemaa R, Ramage G, Denning DW, Bowyer P. The cdr1B efflux transporter is associated with non-cyp51a-mediated itraconazole resistance in Aspergillus fumigatus. J Antimicrob Chemother; 2013;68:1486–1496.
Theesfeld CL, Pourmand D, Davis T, Garza RM, Hampton RY. The sterol-sensing domain (SSD) directly mediates signal- regulated endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) of 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase isozyme Hmg2. J Biol Chem; 2011;286:26298–26307.
Takeda K, Suzuki J, Watanabe A, Arai T, Koiwa T, Shinfuku K, Narumoto O, Kawashima M, Fukami T, Tamura A, Nagai H, Matsui H, Kamei K. High detection rate of azole-resistant Aspergillus fumigatus after treatment with azole antifungal drugs among patients with chronic pulmonary aspergillosis in a single hospital setting with low azole resistance. Med Mycol; 2021;59:327–334.
Liang T, Yang X, Li R, Yang E, Wang Q, Osherov N, Chen W, Wan Z, Liu W. Emergence of W272C substitution in Hmg1 in a triazole-resistant isolate of Aspergillus fumigatus from a Chinese patient with chronic cavitary pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother; 2021;65:e00263-21.
Arai T, Umeyama T, Majima H, Inukai T, Watanabe A, Miyazaki Y, Kamei K. Hmg1 mutations in Aspergillus fumigatus and their contribution to triazole susceptibility. Med Mycol; 2021;59:980–984.
Handelman M, Morogovsky A, Liu W, Ben-Ami R, Osherov N. Triazole-resistant Aspergillus fumigatus in an Israeli patient with chronic cavitary pulmonary aspergillosis due to a novel E306K substitution in Hmg1. Antimicrob Agents Chemother; 2021;65:e01089-21.
Gsaller F, Hortschansky P, Furukawa T, Carr PD, Rash B, Capilla J, Müller C, Bracher F, Bowyer P, Haas H, Brakhage AA, Bromley MJ. Sterol biosynthesis and azole tolerance is governed by the opposing actions of SrbA and the CCAAT binding complex. PLoS Pathog; 2016;12:e1005775.
Greeff SC and Mouton JW. NethMap 2017: consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands/MARAN 2017: monitoring of antimicrobial resistance and antibiotic usage in animals in the Netherlands in 2016. RIVM report 2017-0056, 149–154
Toyotome T, Hagiwara D, Kida H, Ogi T, Watanabe A, Wada T, Komatsu R, Kamei K. First clinical isolation report of azoleresistant Aspergillus fumigatus with TR34/L98H-type mutation in Japan. J Infect Chemother. 2017 Aug;23(8):579-581. doi: 10.1016/j. jiac.2016.12.004
Chen Y, Li Z, Han X, Tian S, Zhao J, Chen F, Su X, Zhao J, Zou Z, Gong Y, Qu F, Qiu G, Wang S, Jia X, Lu Z, Hu M, Huang L, Verweij PE, Han L. Elevated MIC Values of Imidazole Drugs against Aspergillus fumigatus Isolates with TR34/L98H/S297T/F495I Mutation. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Apr 26;62(5):e01549-17. doi: 10.1128/ AAC.01549-17
Risum M, Hare RK, Gertsen JB, Kristensen L, Johansen HK, Helweg-Larsen J, Abou-Chakra N, Pressler T, Skov M, Jensen- Fangel S, Arendrup MC. Azole-Resistant Aspergillus fumigatus Among Danish Cystic Fibrosis Patients: Increasing Prevalence and Dominance of TR34/L98H. Front Microbiol. 2020 Aug 13;11:1850. doi: 10.3389/fmicb.2020.01850
